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我校生物治疗国重实验室黄灿华教授团队在Nature Communications发表研究论文——揭示HPV诱导宫颈癌发生发展新机制

发布时间 :2018年10月31日 来源 :生物治疗国重实验室 编辑 :吴玉潇 廖芹

近日,我校长江学者、“973”首席科学家、生物治疗国家重点实验室黄灿华教授团队在国际知名期刊Nature Communications(影响因子12.35)上发表了题为“Nuclear Lactate Dehydrogenase A Senses ROS to Produce α-Hydroxybutyrate for HPV-Induced Cervical Tumor Growth”的研究论文。该研究由黄灿华教授团队与复旦大学雷群英教授团队合作完成。论文第一作者为我校生物治疗国家重点实验室刘远博士,复旦大学郭继政博士研究生和复旦大学刘颖副教授为并列第一作者。我校黄灿华教授及复旦大学雷群英教授为通讯作者。

该研究发现在HPV阳性的宫颈癌样本中,LDHA更多定位在细胞核中,而HPV阴性样本中的LDHA绝大多数定位于细胞浆中。为解释这一现象,研究人员发现LDHA的入核是由HPV E7蛋白操控宿主细胞ROS水平积累引起的,ROS能够通过促进LDHA四聚-二聚体转换使其入核。通过进一步研究,发现入核后的LDHA上调了其非依赖于经典酶活(催化丙酮酸到乳酸)的一个非经典酶活(催化α-酮丁酸到α-羟基丁酸)活性,并使得细胞核内的α-羟基丁酸积累。随后,细胞核内α-羟基丁酸积累上调了组蛋白H3K79三甲基化水平,进一步在表观水平调控抗氧化相关基因及Wnt信号通路的激活。

此外,研究人员利用核定位LDHA及胞浆定位LDHA稳定转染细胞系,发现LDHA入核能够显著增强细胞在氧化压力下的生长,并促进细胞移植瘤在裸鼠体内的生长。同时,研究人员发现在K14-HPV16转基因小鼠E7敲除模型以及宫颈癌临床组织样本中,HPV16 E7、细胞核LDHA以及H3K79me3水平均呈正相关。

综上所述,该研究表明HPV E7蛋白通过引起LDHA入核,改变细胞表观遗传特性,激活细胞抗氧化系统并促进肿瘤增殖,提示抑制LDHA入核可能为干预HPV诱导宫颈癌发生发展进程提供临床治疗新手段。

原文链接:

https://www.nature.com/articles/s41467-018-06841-7?WT.ec_id=NCOMMS-20181024&sap-outbound-id=455242F6AE448338F3D403F31E0304B7174C2BA9