胶质母细胞瘤(Glioblastoma, GBM) 是成人中最常见和最致命的原发性颅内肿瘤，目前治疗以最大范围地安全切除联合放化疗为主，但临床预后仍不理想。小胶质细胞和骨髓来源的巨噬细胞是胶质瘤中最多的免疫细胞，约占肿瘤组织的30%。小胶质细胞作为高度适应性细胞，根据不同肿瘤微环境激活或者抑制免疫反应。在GBM肿瘤微环境中，肿瘤相关小胶质细胞倾向于向免疫抑制型转化，通过释放各种细胞因子促进肿瘤细胞增殖、迁移、血管新生以及耐药，使GBM的治疗变得尤为困难。大量小胶质细胞所构成的免疫抑制的肿瘤微环境是如何影响肿瘤发生发展的目前仍不清楚。

近日，我校华西第二医院周圣涛教授，美国UMPC医学中心Jeremy N. Rich教授和赵林桔博士合作在Cancer Discovery在线发表题为 Targeting Microglial Metabolic Rewiring Synergizes with Immune Checkpoint Blockade Therapy for Glioblastoma 的研究论文。四川大学华西第二医院周圣涛教授，美国UMPC医学中心Jeremy N. Rich教授和赵林桔博士为本文共同通讯作者，四川大学华西医院神经外科叶曾盼盼博士后及艾潇琳博士后为本文共同第一作者。该研究发现，在GBM肿瘤微环境中，小胶质细胞呈现高度氧化应激状态，并且抗原呈递能力下降，导致CD8+ T细胞数量和功能均显著下降，诱导免疫抑制微环境形成，从而促进GBM的生长和进展。

为了研究GBM肿瘤微环境对于小胶质细胞的影响，通过分离小鼠肿瘤和正常脑组织中的CD45+细胞进行单细胞转录组测序，结合GBM病人公共单细胞转录组测序数据进行整合分析，发现氧化应激相关的基因在肿瘤相关的小胶质细胞中显著富集，即小胶质细胞在肿瘤中为高氧化应激状态，且小胶质细胞的氧化应激状态与临床患者生存期呈负相关。

研究人员通过体内外实验，发现小胶质细胞在氧化应激条件下向免疫抑制型转化并促进肿瘤进展。与此同时，氧化应激下的小胶质细胞改变了GBM肿瘤微环境，特别是肿瘤浸润的T细胞，导致CD8+ T细胞的数量减少和免疫检测点PD-1等分子表达上调。同时在GBM肿瘤微环境中，高氧化应激状态抑制了小胶质细胞对CD8+ T细胞的抗原提呈能力。

通过进一步机制分析，发现核受体NR4A2作为主要调控因子介导氧化应激下小胶质细胞的促肿瘤作用。在中枢神经系统中，NR4A2广泛存在于黑质、腹侧被盖区和边缘区，在维持大脑多巴胺能系统中的关键作用，其表达异常会导致多巴胺能障碍相关疾病，如帕金森病和精神分裂症。通过转基因鼠小胶质细胞中特异敲除NR4A2可以改变其免疫抑制状态并恢复其抗原提呈功能，从而促进CD8+ T细胞的抗肿瘤作用。然而，NR4A2作为转录因子参与胆固醇合成代谢中关键酶SQLE的表达，SQLE的异常表达导致小胶质细胞中脂代谢的异常，导致肿瘤微环境的免疫抑制，促进肿瘤的生长和进展。

尽管免疫检查点抑制剂已经改变了对包括脑转移瘤在内的几种实体瘤的治疗，但它们在GBM中的临床疗效一直不佳。研究人员进一步对胶质瘤原位荷瘤小鼠给予了NR4A2/SQLE抑制剂治疗，发现抑制NR4A2/SQLE通路能够降低CD8+ T细胞耗竭，从而延长荷瘤小鼠的生存时间。更重要的是，当NR4A2/SQLE抑制剂与PD1抗体联用时，展现出比PD1抗体更强的CD8+ T细胞激活作用，并能进一步延长荷瘤小鼠的生存期。尽管仍需后续的临床研究加以证实，这种联合用药方案代表一种全新的双靶点策略，有望更好地促进CD8+ T细胞在GBM中的抗肿瘤作用。

综上，该项研究揭示了氧化应激是GBM中小胶质细胞的一个特殊状态，通过NR4A2/SQLE通路使小胶质细胞趋于免疫抑制型且抗原呈递能力下降，使CD8+ T数量减少，抗肿瘤能力降低，促进GBM的进展。同时，该研究提出靶向NR4A2/SQLE通路对于改善小胶质细胞免疫抑制状态和肿瘤微环境的必要性，为GBM的临床治疗提供了新策略。

本研究得到了四川大学华西医院神经外科徐建国教授、四川省人民医院神经外科费帆教授、美国华盛顿大学圣路易斯分校万潇潇教授、复旦大学脑科学转化研究院彭勃教授的大力支持和指导。

原文链接：https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-22-0455