近日，我校计算机学院彭玺教授课题组与生物治疗国家重点实验室陈路研究员团队合作，在基于机器学习的单细胞多组学数据整合方法上取得进展，相关成果“scBridge embraces cell heterogeneity in single-cell RNA-seq and ATAC-seq data integration”发表于Nature Communications。四川大学为该论文第一完成单位，计算机学院（软件学院、智能科学与技术学院）彭玺教授为唯一通讯作者，2020级直博研究生李云帆和生物治疗国家重点实验室2022级博士研究生张丹为论文共同第一作者。

单细胞RNA测序技术（scRNA-seq）通过分析各个细胞的基因表达，揭示细胞多样性、疾病机制和药物响应等重要信息，在生物学和医学领域取得了广泛的应用。近年来，单细胞测序技术的发展提供了除RNA以外更多组学的单细胞分析，例如染色质可及性(scATAC-seq)、空间转录组(Stereo-seq)和蛋白质组(ScoPE-MS)。多组学数据有助于构建全面的分子调控网络，促进精准医学的发展。其中，scATAC-seq通过鉴定开放的染色质区域来研究染色质结构的动态重塑，有助于揭示转录的内在机制。因此，整合scRNA-seq和scATAC-seq让生物学家们可以不仅从转录水平，还可以进一步从表观遗传学的角度揭示差异背后的原因。然而，由于不同组学测序方法的技术手段不同，所测得的数据在生物学信息之外还有测序技术、平台等带来的噪声，多组学数据整合方法旨在消除组学间的差异，保留生物学信息，使来自不同组学、相同类型的细胞聚合到一起，以便进行下游分析。

多组学数据整合的核心在于根据测序数据的特征分布，区分生物学信息和非生物学噪声。然而，由于细胞异质性的存在，即使来自相同组学、相同类型的细胞也会表现出不同的数据特征。此前的多组学数据整合方法未充分考虑细胞异质性，其对于生物学信息和非生物学噪声的区分受到细胞异质性的干扰，从而导致次优的整合效果。不同于此前的方法，该研究提出细胞异质性不再是对数据整合的干扰，而是能被巧妙利用来帮助多组学数据整合。具体地，该研究观察到部分scATAC-seq细胞的染色质可及性和scRNA-seq细胞的基因表达之间具有更高的相关性，这些细胞间的组学差异较小，更容易被整合。此外，整合这些细胞能够在整体上减小组学差异，进而帮助其他细胞的整合。基于此，该研究提出了一个基于异质迁移学习的单细胞多组学整合方法scBridge，通过迭代式地选取并整合当前组学差异最小的细胞，逐步减小组学差异，最终实现对所有细胞的准确整合。

图1 scBridge算法示意图

该研究在七个单细胞多组学数据集上对所提出的scBridge方法进行了验证，涵盖了不同的物种、器官、细胞数量、测序方法、组学类型等。结果表明scBridge相较于现有的多组学数据整合方法表现出更好的整合结果和scATAC-seq细胞注释精度，且对于注释的scRNA-seq细胞数量、注释精度、测序深度、组学间细胞类型差异等具备良好的鲁棒性。

总的来说，该研究首次关注到细胞异质性对于单细胞多组学数据整合任务的两面性，基于细胞异质性这一生物学特性，针对性地在整合过程中对各个细胞的整合可靠性进行建模，迭代式地进行组学差异消减，最终实现准确的数据整合，是机器学习算法在生物信息分析中的一次成功应用，也是彭玺教授课题组近年来对AI4Science开拓研究的一次有益尝试。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-41795-5