近日，我校华西医院生物治疗全国重点实验室王玮教授团队联合上海市第十人民医院许青教授团队合作，在Science Advances杂志以“EpCAM-targeting CAR-T cell immunotherapy is safe and efficacious for epithelial tumors”为题发表嵌合抗原受体修饰的T（CAR-T）细胞疗法治疗上皮源性实体肿瘤安全、有效的重要进展。四川大学华西医院系该成果第一完成单位，我校王玮，魏于全、胡建坤、陈念永教授及上海市第十人民医院许青教授为共同通讯作者。我校李丹博士，华西医院杨昆教授及上海市第十人民医院郭献灵博士为共同第一作者。

CAR-T细胞疗法在血液肿瘤的临床治疗中已经取得重大突破，但其对实体肿瘤的疗效却不尽人意。我校王玮教授团队发现一种新型的CAR-T细胞胞内共刺激结构Dectin-1，经体外细胞水平及体内动物模型多方面评估后，发现该分子能够在肿瘤抗原的刺激下为CAR-T细胞传递较强的肿瘤杀伤信号，有利于减少CAR-T细胞抗原独立激活和细胞耗竭，诱导CAR-T细胞向中心记忆方向分化并减少终末效应分化，提供更加长效的肿瘤细胞杀伤能力。

团队选择上皮细胞粘附分子（EpCAM）为靶点、以Dectin-1为共刺激信号的CAR-T细胞（EpCAM CAR-T）在免疫缺陷和免疫健全的多种小鼠肿瘤模型中均展示出良好的体内肿瘤清除能力；同时，在EpCAM人源化免疫健全小鼠模型中开展的临床前安全性试验也证实EpCAM-CAR-T细胞不会诱导小鼠产生显著的血清炎性细胞因子释放、急性体重变化、脏器CAR-T细胞浸润、主要脏器组织及功能损伤等不良反应，耐受性良好。

基于这些研究结果，该团队发起了针对该疗法治疗胃癌及结直肠癌等上皮源性肿瘤的临床研究。在纳入的12例晚期肿瘤患者中，EpCAM-CAR-T细胞回输后，2例患者观察到部分反应（PR），5例患者维持疾病稳定（SD），其中，3例患者的无进展生存超过700天。除1例患者观察到3级白细胞减少外，在其余患者中均没有发现大于或等于三级的不良反应事件，安全性良好。

EpCAM-CAR-T细胞疗法抗肿瘤临床疗效评估

据悉，该研究尚属首次报道以EpCAM为靶点、Dectin-1为共刺激信号的CAR-T细胞疗法的临床试验研究。该报道的安全性及有效性数据能为晚期癌症病人的治疗提供新的策略，同时，全新的共刺激信号的应用为CAR-T细胞结构设计提供了新选择，为进一步突破该研究领域的专利限制和技术壁垒奠定了基础。

论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adg9721