幽门螺杆菌感染与慢性胃炎、消化性溃疡和胃癌密切相关。在我国，有近60%的人感染幽门螺杆菌，而随着抗生素耐药的加剧，幽门螺杆菌的根治变得越来越困难。疫苗被认为是预防病原体感染的有效策略，传统的注射疫苗给病人带来针刺疼痛和不适感，并需要专业的医护人员，而口服疫苗避免了针刺疼痛，增加病人依从性，并且可在粘膜表面产生保护性抗体。因此，开发口服疫苗来防治幽门螺杆菌感染是非常有意义的。

通过口服途径实现疫苗递送面临多重严峻的挑战，胃肠道黏液和上皮细胞紧密连接构成的黏膜屏障严重限制了口服疫苗有效性，因此，如何克服肠道黏膜屏障实现有效的免疫应答成为口服疫苗研发的关键问题。近日，四川大学华西药学院孙逊教授、第三军医大学邹全明教授研究团队在构建克服肠道黏膜屏障的口服幽门螺杆菌疫苗研究中取得突破性进展，研究成果“Rationally Designed Self-assembling Nanoparticles to Overcome Mucus and Epithelium Transport Barriers for Oral Vaccines against Helicobacter pylori”发表于国际前沿杂志Advanced Functional Materials(影响因子13.325)，并被Advanced Science News作为研究亮点报道。

该研究基于黏液渗透策略和功能性细胞穿膜肽巧妙设计了一种新型纳米递送载体。利用具有黏液穿透能力的聚乙二醇衍生物，以及具有穿透细胞膜作用的聚精氨酸，通过静电吸附自组装技术制备纳米粒，并包载幽门螺杆菌尿素酶B亚单位疫苗。该纳米粒口服后，能同时克服黏液和上皮屏障，有效递送疫苗到达肠道淋巴组织，最终激活机体全身性和局部黏膜免疫应答。

图1.口服幽门螺杆菌疫苗克服肠道黏液层和上皮屏障的过程，并激活全身和黏膜免疫应答的示意图

将纳米疫苗口服免疫四次后的小鼠，用幽门螺旋杆菌进行细菌感染实验，通过PCR测定胃黏膜部位幽门螺杆菌定植量。结果表明纳米疫苗免疫组相对未免疫组，其细菌定植量降低了39.8倍。进一步对胃黏膜进行炎症评价，结果显示经纳米疫苗免疫的小鼠，胃黏膜组织无损伤，未见明显的炎症细胞，而其他实验组小鼠胃黏膜均出现严重的炎症，表明该新型纳米疫苗，口服免疫后能够有效预防幽门螺旋杆菌的感染。

图2. R12/rUreB/PEG-Suc纳米疫苗四次口服免疫后抗幽门螺杆菌感染的能力

该论文通讯作者是华西药学院孙逊教授和第三军医大学邹全明教授，第一单位为四川大学华西药学院。该研究主要由孙逊教授指导的张远冬博士完成，后期细菌感染试验得到第三军医大学李海波教授的大力支持。该项研究成果得到了国家自然科学基金(81673362, 81690261, 31670936, 31400788)的支持。

孙逊教授简介：

孙逊教授，药剂学博士生导师。2005年获四川大学药剂学博士学位，随后在美国宾夕法尼亚大学和美国密西根大学进行博士后研究。现为四川大学华西药学院药剂学系主任，国家药典委员会委员，四川省药学会副秘书长和常务理事。2014年荣获国家自然基金优秀青年基金，并担任药剂学顶级期刊J. Control Release（IF 7.786）编委。2013年以来在Adv Funct Mater., Angew. Chem. Int. Ed.，ACS Nano., Adv Sci., Small., J. Control Release.等期刊发表SCI通讯论文50余篇，曾两次获四川省科技进步一等奖。主要从事核酸和疫苗递释系统的研究，力求用简单的载体设计，解决递送过程中复杂甚至相互矛盾的科学问题。首次将固体脂质纳米粒技术用于肿瘤干细胞的治疗；率先用混合胶束技术提升亚单位疫苗的免疫效果；用药剂学手段显著提高黏膜给药疫苗的免疫应答。